Il regime monocompressa a somministrazione giornaliera StribildTM di Gilead mantiene un’elevata

Gilead Sciences (Nasdaq: GILD) ha annunciato in data odierna i risultati biennali (96 settimane) di due studi pivotali di fase 3 (Studio 102 e 103) in cui viene valutato il nuovissimo regime monocompressa StribildTM (elvitegravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabina 200 mg/tenofovir disoproxil fumarato 300 mg) sviluppato dall’azienda per il trattamento dell’HIV nei pazienti con infezione da HIV-1 nuovi alla terapia. I dati mostrano che Stribild è risultato non inferiore, dopo due anni di terapia, a due regimi standard per il trattamento dell’HIV, Atripla® (efavirenz 600 mg/emtricitabina 200 mg/tenofovir disoproxil fumarato 300 mg), nello Studio 102, e un regime basato sugli inibitori della proteasi che prevede la somministrazione di atazanavir potenziato con ritonavir in combinazione con Truvada® (emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato), nello Studio 103. I risultati in questione sono stati presentati oggi durante una sessione orale dell’11° Congresso Internazionale sulla Terapia Farmacologica nell’infezione da HIV (HIV11) in corso a Glasgow, nel Regno Unito. “In questi studi, Stribild ha mostrato un profilo clinico deciso, considerando anche la notevole efficacia, sicurezza e resistenza dimostrati nel corso dei due anni di trattamento”, ha dichiarato Jürgen Rockstroh, medico nonché docente di medicina presso l’Università di Bonn (Germania) e principale sperimentatore dello Studio 103. “Stribild è stato inoltre associato a una minore incidenza di determinati effetti collaterali al sistema nervoso centrale rispetto ad Atripla e ha evidenziato un profilo lipidico favorevole rispetto al regime basato su atazanavir.” Stribild combina quattro composti in una singola compressa a somministrazione giornaliera: elvitegravir, un inibitore dell’integrasi; cobicistat, un agente potenziatore dell’azione farmacologica; emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato. Il regime è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense il 27 agosto 2012 per l’uso in adulti positivi al virus dell’HIV naïve al trattamento sulla base dei risultati di 48 settimane di terapia degli Studi 102 e 103. L’impiego commerciale di Stribild è attualmente oggetto di discussione nell’Unione Europea. Dallo Studio 102 è emerso che, dopo 96 settimane di trattamento, l’84 per cento dei pazienti trattati con Stribild (n=293/348) e l’82 per cento dei pazienti trattati con Atripla (n=287/352) hanno raggiunto un livello di HIV RNA (carica virale) inferiore a 50 copie/ml, in base all’algoritmo istantaneo della FDA (Intervallo di confidenza al 95 per cento per la differenza: da -2,9 a +8,3 per cento per Stribild rispetto ad Atripla; il criterio predefinito per la non inferiorità corrispondeva al limite inferiore del -12 per cento di un intervallo di confidenza bilaterale al 95 per cento). Analogamente, i risultati dello Studio 103 mostrano che l’83% dei pazienti trattati con Stribild (n=294/353) e l’82% di quelli sottoposti al regime basato sull’atazanavir (n=292/355) hanno raggiunto un livello di HIV RNA inferiore a 50 copie/ml, in base all’algoritmo istantaneo della FDA (Intervallo di confidenza al 95 per cento per la differenza: da -4,5 a +6,7 per cento per Stribild rispetto al regime basato sull’atazanavir; il criterio predefinito per la non inferiorità corrispondeva al limite inferiore del -12 per cento di un intervallo di confidenza bilaterale al 95 per cento). In entrambi gli Studi 102 e 103, il tasso di interruzione della terapia a causa di eventi avversi è risultato simile in tutti i gruppi di trattamento (5% per Stribild in entrambi gli studi a fronte del 7 per cento per Atripla e del 6 per cento per il regime basato sull’atazanavir). Gli eventi avversi più comuni manifestatisi in almeno il 10% dei pazienti trattati con Stribild nello Studio 102 sono stati diarrea, nausea, infezioni delle vie respiratorie superiori, cefalea, sogni anomali, astenia, depressione e insonnia; nello Studio 103 si sono registrati diarrea, nausea, infezioni delle vie respiratorie superiori, cefalea, nasofaringiti, depressione, mal di schiena e astenia. Nello Studio 102, durante le 96 settimane di trattamento, in occasione di ciascuna visita sono stati riferiti dai pazienti tassi notevolmente più elevati di sogni anomali e capogiri nel braccio Atripla, con il 14 per cento e il 4 per cento rispettivamente a fronte dell’8 per cento e dell’1 per cento dei pazienti che hanno manifestato gli stessi effetti nel braccio Stribild dopo 96 settimane. Analogamente, nello Studio 103, i casi di diarrea registrati sono risultati molto più numerosi durante le 96 settimane di terapia nel braccio trattato con atazanavir rispetto al braccio Stribild, con solo il 4 per cento dei pazienti Stribild a fronte di un 9 per cento dei soggetti trattati con atazanavir che hanno sperimentato lo stesso problema durante le 96 settimane. Anche la frequenza degli eventi avversi di grado 3-4 e le anomalie di laboratorio sono risultate paragonabili tra i regimi dei due studi. Nello Studio 102, però, i pazienti che assumevano Stribild hanno riferito durante le 96 settimane di trattamento tassi inferiori di effetti collaterali neuropsichiatrici (gradi 1-4) rispetto ai pazienti Atripla, tra cui sogni anomali (15 per cento per Stribild a fronte del 28 per cento per Atripla), capogiri (8 per cento vs. 25 per cento) e insonnia (11 per cento vs. 16 per cento). I pazienti sotto trattamento con Stribild hanno inoltre manifestato aumenti minori del colesterolo totale e LDL (lipoproteine a bassa densità o colesterolo “cattivo”) rispetto ai pazienti Atripla e, nello Studio 103, hanno riferito aumenti significativamente inferiori nei trigliceridi rispetto ai pazienti sottoposti al regime basato sull’atazanavir. Nel corso delle 96 settimane, inoltre, i casi di iperbilirubinemia di grado 3-4 sono risultati inferiori nel braccio Stribild rispetto al braccio basato sull’atazanavir (0,6 per cento vs. 65 per cento). Nel settembre 2012, Stribild è stato aggiunto alle linee guida del Dipartimento Americano per la Salute e i Servizi Umani (DHHS) come regime terapico “alternativo” per l’HIV per i pazienti mai sottoposti a trattamento. Sia Atripla che l’atazanavir potenziato con ritonavir in combinazione con Truvada sono elencati entrambi nelle linee guida come regimi di trattamento di prima linea “preferiti”. Stribild presenta un’avvertenza massima riguardo all’insorgenza di acidosi lattica/epatomegalia grave accompagnata da steatosi ed esacerbazione acuta post-trattamento dell’epatite B; si veda più avanti per le informazioni di sicurezza più importanti. Gilead ha iniziato recentemente lo studio WAVES di fase 3B, in cui Stribild viene valutato in confronto all’atazanavir potenziato con ritonavir in combinazione con Truvada in più di 500 donne positive al virus dell’HIV naïve al trattamento. Ulteriori studi di valutazione dell’efficacia e della sicurezza del passaggio a Stribild di pazienti sottoposti a trattamento di soppressione virologica sono in corso d’opera. Studio 102 Lo Studio 102 è una sperimentazione clinica randomizzata (1:1), in doppio cieco, di Fase 3, intesa a valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità del regime Stribild (elvitegravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabina 200 mg/tenofovir disoproxil fumarato 300 mg) (n=348) rispetto ad Atripla (efavirenz 600 mg/emtricitabina 200 mg/tenofovir disoproxil fumarato 300 mg) (n=352) in pazienti adulti con infezione da HIV naïve al trattamento con un livello di HIV RNA pari o superiore a 5.000 copie/ml. L’endpoint primario dello studio è costituito dalla percentuale di pazienti che raggiungono un livello di HIV RNA inferiore a 50 copie/ml dopo 48 settimane di trattamento, in base all’algoritmo istantaneo della FDA. Gli endpoint secondari sono intesi a valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità dei regimi terapeutici nell’arco di un periodo di trattamento di 192 settimane. In linea generale, i pazienti nel braccio di trattamento Stribild presentavano un livello medio di HIV RNA pari a 4,75 log10 copie/ml e una conta media dei linfociti CD4 pari a 391 cellule/mm3. I pazienti nel braccio di trattamento Atripla presentavano invece un livello medio di HIV RNA pari a 4,78 log10 copie/ml e una conta media dei linfociti CD4 pari a 382 cellule/mm3. Considerando entrambi i bracci, il 33 per cento dei pazienti esibiva un livello di HIV RNA superiore a 100.000 copie/ml e, nella misura del 13 per cento, una conta dei linfociti CD4 pari o inferiore a 200 cellule/mm3. Dopo 96 settimane, l’aumento medio della conta dei linfociti CD4 è stato di 295 cellule/mm3 per i pazienti trattati con il regime Stribild e di 273 cellule/mm3 per i pazienti trattati con Atripla (p=0,19). I tassi di fallimento virologico sono risultati del 6 per cento per Stribild e dell’8 per cento per Atripla. Il 5 per cento dei pazienti trattati con il regime Stribild e il 7 per cento di quelli trattati con Atripla hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi. Gli eventi avversi più comuni che hanno portato all’interruzione del trattamento con Stribild sono stati eventi renali, depressione e astenia. Tra le settimane 48 e 96 del trattamento, due pazienti in regime di Stribild hanno interrotto la terapia a causa dell’aumento della creatinina sierica in assenza di evidenze di tubulopatia renale prossimale, situazione migliorata in entrambi i pazienti dopo l’interruzione del trattamento. Le deviazioni medie dalla linea di base del colesterolo totale, dell’HDL (lipoproteine ad alta densità o colesterolo “buono”) e dell’LDL dopo 96 settimane sono risultate rispettivamente di +9, +6 e +9 mg/dl per il braccio Stribild e di +18, +8 e +16 mg/dl per il braccio Atripla (colesterolo totale, p